텔로미어(telomere)는 진핵생물 염색체의 양팔 각각의 말단부에 존재하는 특수한 입자로서, 이 말단부의 DNA는 일정한 염기서열이 여러 번 반복되는 특수한 반복서열을 갖는다. 구조의 맨 끝에 있는 단일가닥 영역은 반복서열의 다른 부분과 루프를 형성하고, 여기에 텔로미어 결합단백질들이 결합하여 염색체의 말단을 보호하게 된다. 세포분열 과정에서 DNA 중합효소는 염색체의 끝부분을 완전히 복제할 수 없다. 따라서, 세포분열이 반복될수록 텔로미어는 점점 짧아져서 결국 소실되게 되는데, 이는 세포노화 등을 유발하는 원인의 하나로 추측된다. 세포는 텔로미어의 손실에 대비하여 텔로미어의 길이를 늘여주는 텔로머라제라는 역전사효소를 갖고 있다.
목차
텔로미어의 구조
대부분의 원핵생물의 게놈은 원형인 반면, 인간을 비롯한 진핵생물의 염색체는 선형이다. 선형 DNA 분자의 자유말단은 DNA 복제과정에서 특별한 효소에 의해서만 해결될 수 있는 몇 가지 문제점을 내포하고 있다. 특히, DNA 중합효소는 5' → 3' 방향으로만 작용하기 때문에 DNA 말단은 완전히 복제하기 어렵다. DNA의 지연가닥(lagging strand)은 RNA 프라이머가 제거된 후 불완전한 5' 말단을 갖게 되며, DNA 복제라운드가 반복됨에 따라 염색체는 점점 짧아진다. 이러한 문제의 해결책에 대한 단서는 텔로미어("끝"을 의미하는 그리스어 "텔로스"로부터 유래)라고 불리는 염색체 말단의 서열분석을 통하여 얻어졌다. 텔로미어는 원생동물, 진균류, 식물 및 포유동물과 같은 다양한 생물에서 유사한 짧은 서열이 여러번 직렬 반복된 형태로 존재한다.
텔로미어는 염색체 말단을 안정화시키고 생체 내에서 그들의 완전한 복제를 가능하게 한다. 다양한 진핵생물에서, 텔로미어의 필수 DNA 서열은 염색체 말단을 향해 5' → 3'으로 배열된 가닥에 G가 편재하는 G+C가 풍부한 6~8 염기쌍 서열의 직렬반복으로 이루어져 있다. 이 가닥은 염색체 말단에서 돌출된 3'-돌출부를 형성한다. 효모 및 원생동물의 텔로미어를 분석한 결과, 텔로미어는 생체 내에서 역동적인 구조를 갖는데, 길이가 길어지고 짧아짐에 따라 그 기능이 영향을 받는다. 텔로미어의 길이는 생물의 종에 따라 크게 다르며, 인간의 경우 반복단위의 서열은 GGGTTA이며 각 텔로미어에서 대략 1,000번 반복된다. 많은 텔로미어의 구조를 분석한 결과, 텔로미어는 큰 이중가닥 루프를 형성할 수 있음이 밝혀졌다. 구조의 맨 끝에 있는 단일가닥 영역은 반복서열의 다른 부분과 DNA 이중가닥을 형성하기 위해 원래의 텔로미어 이중서열의 일부를 치환하여 루프를 형성한다. 이 루프 구조는 특정 텔로미어 결합단백질에 의해 형성되고 안정화되며, 결국 염색체의 끝을 충분히 가리고 보호해 준다. 현재까지 포유류에서 발견된 텔로미어의 염기서열을 인식하여 직접 결합하는 텔로미어 결합단백질은 TRF1, TRF2, POT1이다. 텔로미어에 직접적으로 결합하지는 못하지만 텔로미어 단백질 복합체에 참여할 수 있는 단백질도 있는데, 이를 텔로미어 연합단백질이라 한다. 위의 세 단백질 포함하여 RAP1, TPP1, TIN2 등이 그 예이며, 이들을 쉘터린(shelterin) 복합체라 일컫는다.
염색체 말단의 텔로미어와 쉘터린복합체의 구조(출처: Wikimedia)
텔로미어의 복제
텔로미어는 텔로머라제(telomerase)에 의해 복제된다. 텔로머라제는 자체 RNA 템플릿을 가지고 있는 특화된 중합효소이다. 반복서열은 어떻게 생성될까? GGTT로 끝나는 프라이머가 dNTP의 존재하에 인간 텔로머라제에 첨가되면, GGTTAGGGTT 및 GGTTAGGGTTAGGGTT 서열은 물론 보다 긴 생성물도 생성된다. 엘리자베스 블랙번(Elizabeth Blackburn)과 캐롤 그라이더(Carol Greider)는 반복서열을 추가하는 효소가 G-풍부 가닥의 연장을 위한 주형으로 작용하는 RNA 분자를 함유하고 있음을 발견했다. 따라서, 텔로머라제는 텔로미어 서열을 생성하는데 필요한 정보를 갖추고 있음이 밝혀졌다. 이어서, 텔로머라제의 단백질 성분이 동정되었다. 이 구성 요소는 RNA를 DNA로 복제하는 레트로바이러스(retrovirus)에서 처음 발견된 역전사효소(reverse transcriptase)와 유사한 효소이다. 따라서, 텔로머라제는 자체 주형(template)를 지닌 특화된 역전사효소다. 텔로머라제는 일반적으로 빠르게 성장하는 세포에서만 높은 수준으로 발현되므로, 텔로미어 및 텔로머라제는 암 발생과 세포노화에 중요한 역할을 할 수 있다. 골수 또는 피부와 같이 평생 동안 보충되어야 하는 조직의 일부 줄기세포는 완전한 텔로머라제 활성을 유지한다. 그러나, 많은 다른 유형의 세포들은 텔로머라제의 수준이 낮아져 효소의 활동이 염색체 복제를 따라가지 못한다. 이러한 세포들은 분열할 때마다 각 텔로미어로부터 100~200개의 뉴클레오티드가 상실된다. 많은 세포분열이 진행된 후에는, 염색체의 말단은 완전히 복제될 수 없게 되어 후손세포는 결점이 있는 염색체를 물려받게 된다. 결과적으로, 후손세포는 세포주기로부터 영구적으로 빠져 나와 분열을 중단하게 되는데, 이를 복제세포노화(replicative cell senescence)라고 한다. 이론적으로, 이러한 메커니즘은 체세포조직의 비정상 세포의 무절제한 세포증식을 방지해 주는 역할을 하여, 암으로부터 우리를 보호하는 데 도움을 줄 수 있다.
DNA 말단에서 텔로미어를 연장하는 텔로머라제(출처: Wikimedia)
텔로미어, 노화 및 질병
텔로미어의 길이는 세포분열을 측정하여 세포의 수명을 조절하는 계측기 역할을 할 것으로 추측된다. 조직배양에서 인간의 섬유아세포는 정상적으로 약 60회의 세포분열을 일으킨 후 정상적 복제노화 상태로 들어간다. 사람의 대부분의 다른 체세포와 마찬가지로 섬유아세포는 낮은 수준의 텔로머라제를 생산하며, 텔로미어는 분열할 때마다 점차 짧아진다. 섬유아세포에 활성 텔로머라제 유전자를 삽입하면 텔로미어 길이가 유지되고 많은 세포가 무한증식을 계속한다. 그러므로, 텔로미어 단축은 세포분열 횟수를 측정하고 세포의 복제노화를 유발할 수 있음이 분명하다. 이러한 유형의 세포증식 조절은 조직구조의 유지와 동물의 노화과정에 중요한 영향을 미친다.
텔로미어 유지 관리와 선천성경화증 사이의 연관성이 처음 보고된 지 거의 20년이되었다. 텔로미어 유지 경로의 오작동으로 인한 유전병은 점점 더 많이 보고되어 왔으며, 텔로미어 증후군 또는 텔로머로파시(telomeropathy)로 총칭된다. 텔로미어 유지기능에 영향을 주는 돌연변이가 다양한 텔로머라제 기능 관련 유전자(TR/TERC, TERT, DKC1, NOP10/NOLA3, NHP2 / NOLA2, PARN, NAF1 및 TCAB1/WRAP53)와 텔로미어 보호와 복제 관련 유전자(TIN2, RTEL1, POT1, CTC1, Apollo 및 TPP1에서 밝혀졌다. 텔로미어 증후군의 원인은 기능적 텔로미어 유지 경로가 필요한 줄기세포 보충 실패와 관련이 있다. 인간의 텔로미어 증후군과 마우스를 대상으로 한 유전학적 연구를 통하여, 텔로미어 유지에 관여하는 유전자의 돌연변이로 인한 텔로미어 단축은 노화 관련 질병과 사망의 위험을 증가 시킨다는 사실이 밝혀졌다.
hTERT 발현을 단지 몇 배 증가시키는 TERT의 프로모터에서의 돌연변이는 가족력이 관련된 산발성 흑색종을 유발한다. 이는 텔로머라제 활성이 특정 범위로 한정되도록 고도로 규제되어야 함을 의미한다. 이러한 조절이 실패할 경우 암 발병률을 포함한 노화질환의 위험이 증가한다. 텔로미어 생물학 분야는 인간의 노화와 수명에 직접적인 영향을 미칠 수 있기 때문에 대중의 호기심을 불러 일으킨다. 따라서, 텔로미어 기능과 인간 질병 및 건강의 여러 측면 사이의 상관관계 및 인과관계를 분석하기 위해 신중한 연구가 필요하다.
대부분의 정상세포와는 달리 암세포는 텔로머라제를 많이 발현하므로, 텔로머라제는 항암치료의 잠재적 표적이다. 암 치료 및 예방을 위해 텔로머라제 발현을 차단하거나 그 활성을 억제하는 다양한 접근법이 활발히 연구되고 있다.
관련용어
돌연변이(mutation), 진핵생물(eukaryotes), 염색체(Chromosome), DNA(deoxyribonucleic acid), 역전사효소(reverse transcriptase), 원핵생물(prokaryote), 지연가닥(lagging strand), 레트로바이러스(retrovirus), 역전사효소(reverse transcriptase), 반복서열, 텔로머라제
집필
맹필재/충남대학교
감수
이진원/한양대학교
참고문헌
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